In de huidige internationaal gebruikte richtlijnen voor anti-emeticabeleid worden 4 niveaus van emetogeniteit onderscheiden:

• minimaal emetogeen: (risico < 10%)
• laag emetogeen: (risico 10-30%)
• matig emetogeen: (risico 30-90%)
• hoog emetogeen: (risico > 90%)

 

Het niveau van emetogeniteit van de verschillende intraveneus toegepaste cytostatica staat vermeld in Appendix I. Bij de orale antineoplastische behandelingen wordt onderscheid gemaakt tussen schema’s (middelen) waarbij wel en waarbij geen profylaxe geïndiceerd is (Appendix II).

 

De internationale richtlijnen gebruiken bij combinatietherapie het middel uit de hoogste emetogeniteitsklasse om het schema te bepalen. Uitzondering is combinatie-chemotherapie met een anthracycline en cyclofosfamide (beide matig emetogeen) wat ingedeeld wordt als zijnde hoog emetogeen. In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt een algoritme gegeven voor het bepalen van de emetogeniteit van chemotherapie combinaties. Dit algoritme is afkomstig uit een studie van Hesketh (1). Echter, 88% van de patiënten in deze studie betrof mammacarcinoom patiënten, 79% van de patiënten was behandeld met een AC-bevattend schema. De validiteit van dit algoritme voor andere schema’s lijkt daarmee beperkt.

 

Voor de keuze van het anti-emetica schema dient rekening te worden gehouden met de verschillende fasen van misselijkheid en braken die op kunnen treden ten gevolge van chemotherapie, de volgende fasen kunnen worden onderscheiden:

• Acute misselijkheid en braken: treedt op binnen enkele uren, met een piek na 5-6 uur, tot 24 uur na toediening.
• Vertraagde misselijkheid en braken: treedt op na 24 uur na toediening, met een piek na 48-72 uur, en kan enkele dagen aanhouden.
• Anticipatoire misselijkheid en braken: treedt op voor toediening, ten gevolge van angst en bij eerdere negatieve ervaringen met chemotherapie.

 

De invulling van de anti-emetogene behandeling voor ééndaagse intraveneuze behandelingen is gebaseerd op de richtlijnen van de NCCN (5), ASCO (2) en ESMO (4) en op een review artikel van Roscoe et al uit 2012 in de JCO (3).

 

Volgens bovengenoemde richtlijnen kunnen de anti-emetica voorafgaand aan de chemotherapie zowel intraveneus als oraal gegeven worden. Klinische uitkomstmaten met orale of intraveneuze toediening van 5-HT3 receptorantagonisten en dexamethason zijn gelijkwaardig (6). Oraal heeft het voordeel van een kortere verblijfsduur (15-20 minuten per kuur) op de behandelkamer.

 

De 4 niveaus van anti-emetische behandeling bij intraveneus toegepaste cytostatica zijn uitgewerkt in Appendix III. De anti-emetische behandeling bij oraal toegepaste cytostica is uitgewerkt in Appendix IV. Bij onvoldoende effect van de voorgeschreven anti-emetica kan overgegaan worden op de antiemetica behorende tot een hogere emetogene categorie

 

De meest effectieve manier om anticipatoire misselijkheid en braken te voorkomen, is door vanaf de eerste chemotherapie behandeling te starten met de meest effectieve anti-emetica (anti-emetica behorende bij de categorie van het chemotherapeuticum), waardoor acute en vertraagde misselijkheid en braken kunnen worden voorkomen. Bij toch optreden van anticipatoire misselijkheid kan lorazepam worden voorgeschreven 1 mg p.o. de avond en ochtend voorafgaand aan de chemotherapie.

 

Bij meerdaagse cytostatica schema’s wordt per dag beoordeeld wat de hoogste categorie is. Anti-emetica worden gegeven volgens dag 1 van het bijpassende schema.

 

Opmerkingen

Bij matig emetogene antineoplastische behandelingen wijkt het hier voorgestelde schema af van de NCCN, ASCO en ESMO richtlijnen. In alle 3 de richtlijnen wordt namelijk aanbevolen om palonosetron te geven als 5-HT3-antagonist. Dit wordt niet gedaan om de volgende redenen:

• palonosetron is een factor15-20 duurder dan ondansetron of granisetron
• de onderbouwing van de keus voor palonosetron is zeer dun en gebaseerd op studies waarbij geen dexamethason of dopamine-antagonist als comedicatie werd gegeven.
• In de zeer fraai uitgevoerde studie van Roscoe et al (3) waarin wel dexamethason en een dopamine-antagonist (prochlorperazine) werd gegeven werd geen meerwaarde van palonosetron aangetoond. De uitkomsten van deze studie zijn als leidraad gebruikt voor het opstellen van het anti-emetica schema voor matig emetogene antineoplastische behandelingen.

 

Ondansetron en granisetron zijn gelijkwaardig qua effectiviteit. In de hier voorgestelde schema’s wordt gekozen voor granisetron omdat ondansetron een slechtere naam heeft met betrekking tot interacties met andere medicijnen. Zie hieronder.

 

Commentaren medicatiebewaking

Interactie ondansetron – QT verlengende middelen: vervang 1 van beide middelen door een alternatief

Ondansetron is geclassificeerd als behorende tot ‘Drugs with a Risk of Torsades de Poin­tes’. Bij gezonde vrijwilligers zijn lage doses van ondansetron in verband gebracht met QT-verlenging. QT-verlenging door ondansetron is dosisafhankelijk. In 2012 is in de Verenigde Staten de hoge dosis ondansetron (32 mg i.v.) van de markt gehaald vanwege QT-verlenging en het risico op Torsade de Pointes.Behalve bij gezonde vrijwilligers is QT-verlenging door ondansetron aangetoond bij mensen met cardiovasculaire aandoeningen.Bij patiënten die waren opgenomen op een cardiovasculaire unit van de intensive care speelden interacties – met onder andere ondansetron – mogelijk een rol bij het ontstaan van QT-verlenging. Goede schattingen van het risico van ondansetron in combinatie met andere QT-verlen­gende middelen op Torsades de Pointes of plotselinge hartdood ontbreken.

Andere serotonine-antagonisten zijn niet gecontra-indiceerd bij het gelijktijdig gebruik van QT-verlengende middelen, en kunnen een veiliger alternatief zijn voor ondanset­ron. Granisetron verlengt het QT-interval in beperkte mate. Palonosetron (i.v.) en tropisetron (in Nederland niet meer in de handel) zijn niet in verband gebracht met QT-verlenging. Bij niet-levensbedreigende en alledaagse klachten dient de combinatie van twee midde­len die het QT-interval kunnen verlengen, te worden vermeden. Is de combinatie onver­mijdelijk, dan dient de toediening van ondansetron in combinatie met QT-verlengende middelen te gebeuren onder ECG-controle.

Toegepaste anti-emitica

Serotonine receptor antagonisten

Beschikbaar: Ondansetron (Zofran®): injectievloeistof 2 mg/ml ampul, tablet 4 mg en 8 mg, zetpil 16 mg. Granisetron (Kytril®): injectievloeistof 1 mg/ml, tablet 1 en 2 mg.

 

Serotonine receptor antagonisten zijn effectief tegen acute misselijkheid en braken, maar minder effectief tegen vertraagde misselijkheid en braken. Deze middelen hebben een vergelijkbare anti-emetogene werking en veiligheid. Bij onvoldoende effect van de een kan het zinvol zijn over te stappen, de andere is mogelijk wel effectief.

 

Bijwerkingen: Lichte hoofdpijn, voorbijgaande stijging van transaminasewaarden en obstipatie.

 

Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij de combinatie van serotonine receptor antagonisten met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, chinolonen, enkele antimycotica. In de databank van de apothekers staat dat er contraindictie is voor gebruik van ondansetron met QT verlengende middelen. Deze melding wordt niet gegeven voor granisetron (het wordt zelfs genoemd als alternatief). Dit is de reden om in de hier voorgestelde schema’s te kiezen voor granisetron.

Dexamethason

Beschikbaar: Dexamethasondinatriumfosfaat injectievloeistof 20 mg/ml ampul, tablet 0,5 mg, 1,5 mg en 4 mg

 

Dexamethason heeft een gunstig effect op de acute en vertraagde misselijkheid en braken. Gezien dexamethason een langere halfwaardetijd heeft ten opzichte van predniso(lo)n, geniet deze de voorkeur. In lage dosering is dexamethason goed werkzaam.

 

Bijwerkingen: agitatie, hyperglycemie en jeuk.

Aprepitant

Beschikbaar: Aprepitant (Emend®) capsule 125 mg en 80 mg.

 

Aprepitant behoort tot de NK1 receptor antagonisten. Het is zowel effectief tegen acute als vertraagde misselijkheid en braken ten gevolge van hoog emetogene chemotherapie. Aprepitant verhoogd namelijk de anti-emetogene werking van serotonine receptor antagonisten en dexamethason. Bij gelijktijdig gebruik van aprepitant en dexamethason, wordt de AUC van dexamethason verhoogd. Hierdoor kan de dosering van dexamethason worden verlaagd. Aprepitant is een zeer effectief middel met over het algemeen een mild bijwerkingenprofiel.

 

Bijwerkingen: hoofdpijn, obstipatie, hik en vermoeidheid.

 

Interacties: Aprepitant remt het metabolisme van pimozide, terfenadine en astemizol (de fabrikant ontraadt het gebruik hiervan). Aprepitant kan tot 14 dagen na toediening de plasmaconcentratie van substraten voor CYP2C9 (tolbutamide, fenytoïne) verlagen.

Metoclopramide

Beschikbaar: Metoclopramide (Primperan®) injectievloeistof 5 mg/ml ampul, tablet 10 mg, zetpil 10 mg en 20 mg, drank 1 mg/ml en druppels 2,6 mg/ml

 

Metoclopramide behoort tot de dopamine receptor antagonisten. Het is werkzaam bij minimale emetogene chemotherapie bij zowel de acute als vertraagde misselijkheid en braken. Bovendien kan metoclopramide als adjuvans worden toegepast bij de verschillende anti-emetica schema’s. Metoclopramide verhoogt de gastro-intestinale motiliteit, wat bijdraagt aan het anti-emetogene effect.

 

Bijwerkingen: sufheid, extrapyramidale stoornissen en diarree.

Lorazepam (Temesta®)

Beschikbaar: tablet 1 mg en 2,5 mg; injectievloeistof 4 mg/ml ampul.

 

Lorazepam is een anxiolyticum en hypnoticum, hierdoor wordt het onder meer toegepast bij anticipatoire misselijkheid en braken. Bovendien kan lorazepam worden toegevoegd aan de toegepaste anti-emetica therapie, maar heeft het als monotherapie geen betekenis hier.

 

Bijwerkingen: sedatie overdag, duizeligheid, ataxie en spierzwakte.

Olanzapine

Beschikbaar: Tablet, omhuld 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg. Tablet, orodispergeerbaar 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg.

 

Olanzapine is een antipsychoticum met een blokkerende werking op receptoren voor serotonine, dopamine, muscarine, adrenerge en histamine. Het is werkzaam bij zowel de acute als vertraagde misselijkheid en braken.

 

Bijwerkingen: slaperigheid, orthostatische hypotensie en bij de ziekte van Parkinson verergering van Parkinsonsymptomen en hallucinaties. Verhoogde mortaliteit en cerebrovasculaire bijwerkingen zijn gemeld bij ouderen met dementie.

Literatuur

1. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. PlJ. Hesketh et al. J Clin Oncol 1997;15:103.
2. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Ethan Basch et al. J Clin Oncol 2011;29:4189-98.
3. Prevention of delayed nausea: A University of Rochester Cancer Center Community clinical oncology program studie of patients receiving chemotherapy. Joseph A. Roscoe et al. J Clin Oncol 2012;27:3389-95.
4. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. F. Roila et al. Ann Oncol 2010;21:v232-v243.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. Version 2.2014. http://www.nccn.org/
6. Consensus recommendations for the prevention of vomiting and nausea following high-emetic-risk chemotherapy. M.G. Kris et al. Supp Care Cancer 2010

Appendix I: Emetogeniteit intraveneuze cytostatica (NCCN-richtlijn)

Hoog emetogeen (>90% risico)

• AC combinatie, gedefinieerd als doxorubicine of epirubicine icm cyclofosfamide
• Carmustine > 250 mg/m2
• Cisplatin ≥ 50 mg/m2
• Cyclofosfamide > 1500 mg/m2
• Dacarbazine
• Doxorubicine ≥ 60 mg/m2
• Epirubicine ≥ 90 mg/m2
• Ifosfamide ≥ 2 g/m2 per dosis
• Mechlorethamine
• Streptozocine

 

Matig emetogeen (30-90% risico)

• Aldesleukine > 12-15 miljoen IU/m2
• Amifostine > 300 mg/m2
• Arsenic trioxide
• Azacitadine
• Bendamustine
• Busulfan
• Carboplatin
• Carmustine ≤ 250 mg/m2
• Cisplatin < 50 mg/m2
• Clofarabine
• Cyclofosfamide ≤ 1500 mg/m2
• Cytarabine > 200 mg/m2 Dactinomycine
• Daunorubicine
• Doxorubicine < 60 mg/m2
• Epirubicine < 90 mg/m2
• Idarubicine
• Ifosfamide < 2 g/m2 per dosis
• Interferon alfa ≥ 10 miljoen IU/m2
• Irinotecan
• Melphalan
• Methotrexaat ≥ 250 mg/m2
• Oxaliplatin
• Temozolamide

 

Laag emetogeen (10-30% risico)

• Ado-trastuzumab emtansine
• Amifostine ≤ 300 mg/m2
• Aldesleukine ≤ 12 miljoen IU/m2
• Brentuximab vedotin
• Cabazitaxel
• Carfilzomib
• Cytarabine 100-200 mg/m2
• Docetaxel
• Doxorubicine liposomaal
• Eribuline
• Etoposide
• 5-FU
• Floxuridine
• Gemcitabine
• Interferon alfa 5-10 miljoen IU/m2
• Ixabepilone
• Methotrexaat 50-250 mg/m2
• Mitomycine
• Mitoxantrone
• Omacetaxine
• Paclitaxel
• Paclitaxel-albumine
• Pemetrexed
• Pentostatin
• Romidepsin
• Thiotepa
• Topotecan
• Ziv-aflibercept

 

Minimaal emetogeen (<10% risico)

• Alemtuzumab
• Asparaginase
• Bevacizumab
• Bleomycine
• Bortezomib Cetuximab Cladribine
• Cytarabine < 100 mg/m2
• Decitabine
• Denileukin diftitox
• Dexrazoxane
• Fludarabine
• Interferon alfa ≤ 5 miljoen IU/m2
• Ipilimumab
• Methotrexaat ≤ 50 mg/m2
• Nelarabine
• Ofatumumab
• Panitumumab
• Pegaspargase
• Peginterferon
• Rituximab
• Temsirolimus
• Trastuzumab Valrubicine
• Vinblastine
• Vincristine
• Vincristinse (liposomaal)
• Vinorelbine

Appendix II: Emetogeniteit orale cytostatica (NCCN-richtlijn)

H. Profylaxe aanbevolen

• Altretamine
• Busulfan (≥ 4 mg/d)
• Crizotinib
• Cyclofosfamide (≥ 100 mg/m2/d)
• Estramustine
• Etoposide
• Lomustine (eendaags)
• Mitotane
• Procarbazine
• Temozolamide (> 75 mg/m2/d)
• Vismodegib

 

L. Geen routine profylaxe

• Axitinib
• Bexarotene
• Bosutinib
• Busulfan (< 4 mg/d)
• Cabozantinib
• Capecitabine
• Chlorambucil
• Cyclofosfamide (< 100 mg/m2/d)
• Dasatinib
• Dabrafenib
• Erlotinib
• Everolimus
• Fludarabine
• Gefitinib
• Hydroxyurea
• Imatinib
• Lapatinib
• Lenalomide
• Melphalan
• Mercaptopurine
• Methotrexaat
• Nilotinib
• Pazopanib
• Pomalidomide
• Ponatinib
• Regorafenib
• Roxulitinib
• Sorafenib
• Sunitinib
• Temozolamide (≤ 75 mg/m2/d)
• Thalidomide
• Thioguanine
• Topotecan
• Trametinib
• Tretinoine
• Vandetanib
• Vemurafenib
• Vorinostat

Appendix III: Anti-emeticabeleid één-daagse intraveneuze antineoplastische behandelingen

 

Hoog emetogeen (>90% risico)

	Dag 1 (30-60 minuten voor de chemotherapie)	Dag 2	Dag 3	Dag 4
Aprepitant	125 mg p.o.	80 mg	80 mg
Granisetron	2 dd 1 mg p.o. (vóór en 8 uur na de chemotherapie), of 1 mg i.v.
Dexamethason	12 mg (p.o. of i.v.)	8 mg	8 mg	8 mg

• Bij doorbraak: granisetron 2 dd 1 mg p.o. op dag 2 en 3 en/of metoclopramide 3 dd 10 mg p.o. op dag 2 tot 4 toevoegen.
• Ook behandeling met olanzapine (1 dd 5 tot 10 mg), een anxiolyticum (lorazepam 4 tot 6 dd 0,5 tot 2 mg) of een protonpompremmer kan toegevoegde waarde hebben.

• Bij combinatiebehandeling met anthracycline/cyclofosfamide is het een optie om op dag 2 tot 4 geen dexamethason te geven.

• Bij onttrekkingsverschijnselen optredend na het stoppen van de dexamethason op dag 5 of later kan worden overgegaan op een dexamethason-afbouwschema: dag 4: 4 mg (ipv 8 mg); dag 5: 3 mg; dag 6: 2 mg, dag 7: 1 mg; dag 8: 0,5 mg.

 

 

Matig emetogeen (30-90% risico)

	Dag 1 (30-60 minuten voor de chemotherapie)	Dag 2	Dag 3
Granisetron	2 dd 1 mg p.o. (vóór en 8 uur na de chemotherapie), of 1 mg i.v.
Dexamethason	8 mg (p.o. of i.v.)	8 mg	8 mg

• Bij doorbraak: granisetron 2 dd 1 mg p.o. op dag 2 en 3 e/o metoclopramide 3 dd 10 mg p.o. op dag 2 tot 4 toevoegen.
• Ook behandeling met olanzapine (1 dd 5 tot 10 mg), een anxiolyticum (lorazepam 4 tot 6 dd 0,5 tot 2 mg) of een protonpompremmer kan toegevoegde waarde hebben.

• Bij patiënten met diabetes mellitus kan de dexamethason op dag 2 en 3 vervangen worden door granisetron 2 dd 1 mg p.o.

• Bij onttrekkingsverschijnselen optredend na het stoppen van de dexamethason op dag 4 of later kan worden overgegaan op een dexamethason-afbouwschema: dag 3: 4 mg (ipv 8 mg); dag 4: 3 mg; dag 5: 2 mg, dag 6: 1 mg; dag 7: 0,5 mg.

 

Laag emetogeen (10-30% risico)

	Dag 1 (30-60 minuten voor de chemotherapie)	Dag 2	Dag 3
Dexamethason	8 mg (p.o. of i.v.)

• Bij doorbraak: granisetron 2 dd 1 mg op dag 1 en dexamethason 1 dd 8 mg p.o. op dag 2 en 3 (schema 3) en/of metoclopramide 3 dd 10 mg p.o. toevoegen.
• Ook behandeling met olanzapine (1 dd 5 tot 10 mg), een anxiolyticum (lorazepam 4 tot 6 dd 0,5 tot 2 mg) of een protonpompremmer kan toegevoegde waarde hebben.

• Bij patiënten met diabetes mellitus kan de dexamethason vervangen worden door granisetron 2 dd 1 mg p.o. (of 1 dd 1 mg i.v. voor de chemotherapie) op dag 1. 

 

Minimaal emetogeen (<10% risico)

Metoclopramide

zo nodig 3 dd 10 mg

• Bij doorbraak: dexamethason 8 mg voor de chemotherapie (schema 2) en/of standaard metoclopramide 3 dd 10 mg p.o. op dag 2 tot 3 toevoegen.
• Ook behandeling met olanzapine (1 dd 5 tot 10 mg), een anxiolyticum (lorazepam 4 tot 6 dd 0,5 tot 2 mg) of een protonpompremmer kan toegevoegde waarde hebben. 

Appendix IV: Anti-emeticabeleid bij orale antineoplastische behandelingen

Profylaxe aanbevolen

Granisetron

1-2 dd 1 mg p.o. (start voor de chemotherapie)

• Bij doorbraak: dexamethason 1 dd 8 mg p.o. en/of metoclopramide 3 dd 10 mg p.o. en/of olanzapine 1 dd 5 tot 10 mg p.o. toevoegen.
• Ook behandeling met een anxiolyticum (lorazepam 4 tot 6 dd 0,5 tot 2 mg) of een protonpompremmer kan toegevoegde waarde hebben. 

 

Geen routine profylaxe

Metoclopramide

zo nodig 3 dd 10 mg p.o.

• Bij doorbraak: granisetron 1-2 dd 1 mg p.o. te starten voor de chemotherapie. Bij onvoldoende effect dexamethason 1 dd 8 mg p.o. en/of metoclopramide 3 dd 10 mg p.o. toevoegen.
• Ook behandeling met een anxiolyticum (lorazepam 4 tot 6 dd 0,5 tot 2 mg) of een protonpompremmer kan toegevoegde waarde hebben.