Behandelingen neo-adjuvant/curatief en adjuvant/curatief

De curatieve behandeling mammacarcinoom bestaat uit een locoregionale behandeling en een systemische behandeling. Bij de systemische behandeling wordt al bij diagnose en in de preoperatieve mammacarcinoombespreking eerst nagedacht of er voor de locoregionale behandeling een indicatie is voor neo-adjuvante systemische behandeling. De indicatie adjuvante systeemtherapie wordt in de postoperatieve multidisciplinaire mammabespreking definitief vastgelegd en bespreking en uitvoering valt onder hoofdbehandelaarschap internist-oncoloog.

Neo-adjuvant

Neo-adjuvante systemische therapie

Bij neo-adjuvante systemische therapie wordt grotendeels gebruik gemaakt van dezelfde middelen als bij adjuvante therapie, maar het schema kan wel anders zijn. Het effect op ziektevrije overleving en totale overleving is niet verschillend. Bij neo-adjuvante behandeling kan informatie gekregen worden over het effect van de systemische therapie op de tumor en kan een extra doel zijn om de tumor preoperatief te verkleinen en daarmee een borstsparende behandeling mogelijk te maken. Er kan ook een consequentie m.b.t. behandeling okselklieren uit voortvloeien. Het compleet verdwijnen van de tumor en/of lymfeklieren wordt als gunstig gezien.

Verder wordt de term neo-adjuvante behandeling ook gebruikt bij een vergevorderde borstkanker (stadium III), waarbij het doel gericht is op mogelijk maken chirurgie en maximale lokale behandeling.

Voorwaarden voor start van neo-adjuvante therapie stadium II

• Neo-adjuvante systemische therapie bij stadium II mammatumoren wordt alleen gegeven als er ten tijde van de diagnose al een indicatie bestaat voor systemische therapie. Dit is bij N⁺, tumoren > 2cm, HER/neu-positief of triple negatief.
• Op histologisch biopt: bepalen van ER- en PR-receptoren en HER.
• Preoperatief nauwkeurig vastleggen van de initiële tumorgrootte en uitbreiding door middel van MRI scan. Screening op afstandsmetastasen d.m.v. PET CT scan bij N+ of grotere (cT3, cT4) N0 tumoren of op indicatie van het mammateam. Echo oksel wordt ook standaard gedaan en indien suspectie LK lymfeklieren (LK) hierbij cytologie LK oksel.
• Zaadmarkering tumor voor start van de chemotherapie en indien okselklieren klinisch en bij echo negatief: Schildwachtklier (SWK) procedure postoperatief. Als de lymfeklieren positief zijn dan ook zaadmarkering van de okselklier voor start van de chemotherapie.

Voorwaarden voor start van neo-adjuvante therapie stadium III

Neo-adjuvante systemische therapie is geïndiceerd bij locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom (stadium III).

• Keuze van de systemische therapie is conform bij stadium II
• cT4 tumoren fotograferen om uitbreiding in de huid vast te leggen

Neo-adjuvante endocriene therapie

Er wordt gestart met een aromataseremmer (letrozol of anastrozol) bij een postmenopauzale vrouw. Binnen de Friese regio is er voor gekozen om de aromataseremmer exemestaan in deze setting niet te gebruiken, ook al is dit middel even effectief. Het doel kan zijn vermijden van lokale behandeling bij patiënten op hoge leeftijd met comorbiditeit, waarbij de problemen van de borstkanker ondergeschikt lijken aan de het individu. Een man met borstkanker wordt met tamoxifen behandeld.

Premenopauzaal wordt zelden gebruik gemaakt van neo-adjuvant endocrien. Als dit wel gebeurt, dan bij patiënten < 40 jaar en nog premenopauzaal i.c.m. LHRH (gosereline 3,6 mg s.c. 1 x per 4 weken). Als het doel een borstsparende behandeling is, dan is belangrijk, dat de neo-endocriene behandeling voldoende tijd krijgt om effectief te zijn. Dit betreft dan een periode van > 3 maanden, maar ook een periode van 6-9 maanden is mogelijk.

Neo-adjuvante doelgerichte therapie/anti HER behandeling i.c.m. chemotherapie

De neo-adjuvante behandeling is verschillend van de adjuvante behandeling. Naast het doel overlevingswinst net als in de adjuvante situatie is een ander belangrijk doel een complete respons te halen en wordt neo-adjuvant meer chemotherapie en 2 anti-HER middelen gegeven. Anti-HER behandeling wordt ook wel doelgerichte behandeling genoemd (de term immunotherapie wordt ook wel gebruikt, maar deze is strikt genomen niet correct). Een deel van de chemotherapie en van de anti-HER behandeling wordt voor de operatie gegeven. De chemotherapie voor de operatie bestaat uit 18 x paclitaxel i.c.m. 9 x carboplatin. De anti-HER behandeling voor de operatie bestaat uit 9 x pertuzumab en 9 x trastuzumab (cyclus 1 x per 3 weken). Na de chemotherapie en na de operatie gaat de anti-HER behandeling met alleen trastuzumab tot totaal 1 jaar trastuzumab door indien er na de operatie in het weefselonderzoek een complete respons van tumor en/of okselklieren aangetoond is (Dit heet ypCR). Indien er geen ypCR is aangetoond, dan wordt na de operatie doorgegaan met TDM1 i.p.v. trastuzumab alleen. TDM1 is een combinatie van trastuzumab en een mild chemotherapiemiddel. De totale duur van trastuzumab is in beide situaties 1 jaar.

 

Let op: HER wordt in deze 70+ groep niet standaard bepaald. Bij patiënten < 40 jaar kan de ovariële functie gespaard worden door LHRH (gosereline 3,6 mg sc 1 x per 4 weken) voor start chemotherapie, te starten en is gezien ER positief zijn van de tumor na afronden van de chemotherapie onderdeel van de adjuvante endocriene behandeling.

Adjuvant/curatief

Adjuvante systemische therapie

De systemische middelen zijn grotendeels hetzelfde als bij neo-adjuvante systemische therapie en hebben hetzelfde effect op ziektevrije en totale overleving. Bij de bespreking van het behandelvoorstel met de patiënt en familie wordt tot leeftijd 70 jaar standaard gebruik gemaakt van predict, een programma wat de prognose zonder en met adjuvante behandeling voorspelt, en als patiënt dit wil wordt deze prognostische informatie gedeeld.

Patiënten met mammacarcinoom komen postoperatief in aanmerking voor adjuvante chemotherapie als er op 10 jaar ziektevrije > 10% en totale overleving absoluut > 3% winst te halen is. Hiervoor zijn landelijke criteria opgesteld.

Er kan op indicatie aanvullend een genexpressieprofiel, zoals de Mammaprint® overwogen worden, indien er een indicatie en patiënten motivatie is voor adjuvante chemotherapie. Een mammaprint is niet van toegevoegde waarde als de indicatie tot behandeling al sterk genoeg is en dit is het geval bij HER-expressie ongeacht ER-pos of ER-negatief.

Adjuvante endocriene therapie

De indicatie tot adjuvante endocriene therapie wordt gesteld afhankelijk van gradering, T en N status en er is een indicatie voor adjuvante endocriene behandeling volgens onderstaand schema indien ER > 10% en/of PR > 10%, waarbij dit onafhankelijk van leeftijd en HER2 status is.

 

 

Bij ER+ tumoren (HER-positief en HER-negatief), postmenopauzale patiënten, zijn er drie qua overlevingswinst evenwaardige schema’s, waarbij onze standaard een sequentiële behandeling van 5 jaar met twee tot drie jaar tamoxifen gevolgd door drie tot twee jaar letrozol of anastrozol is. Dit heet ook wel de switchbehandeling. Tweede optie is starten met letrozol of anastrozol gevolgd door tamoxifen. De derde optie bestaat uit 5 jaar letrozol of anastrozol. Als er een contra-indicatie voor letrozol en anastrozol bestaat, is behandeling gedurende 5-10 jaar met tamoxifen een iets minder effectief, maar goed alternatief. Wanneer hinderlijke artralgie of een andere bijwerking op hormonale behandeling optreed kan een ander type worden geprobeerd. Er bestaat vanuit ziektewinst geen bepaalde voorkeur voor één van de drie geregistreerde aromataseremmers in Nederland, maar omdat de aromataseremmer exemestaan i.c.m. doelgerichte therapie everolimus bij goed hormoon gevoelig mammacarcinoom in gemetastaseerde ziekte als behandellijn na letrozol of anastrozol ingezet kan worden, wordt meestal gekozen in de adjuvante setting voor letrozol of anastrozol.

Verlengde endocriene behandeling na 5 jaar wordt postmenopauzaal gedaan met letrozol of anastrozol bij N+ gedurende 2-3 jr. Er is geen winst op overleving, maar wel beperkt op ziektevrije overleving van verlengde endocriene therapie aangetoond. Het restrisico na 5 jaar adjuvant endocrien moet hoog genoeg zijn om dit te adviseren.
Indien premenopauzaal en leeftijd < 40 jaar wordt 5-10 jaar tamoxifen en 2 tot 5 jaar leuproline geadviseerd. Bij patiënten met een BRCA1/2 genmutatie is definitieve ovariële uitschakeling d.m.v. dubbelzijdige adnexectomie een evenwaardige endocriene behandeling t.o.v. leuproline. Het effect van leuproline op menopauze is volledig omkeerbaar.
Indien premenopauzaal en leeftijd > 40 jaar wordt 5 -10 jaar tamoxifen geadviseerd. Voor mannen is het advies 5-10 jaar tamoxifen.

 

NB Aromataseremmers werken niet bij intacte ovariële functie en zijn dus als enkelvoudige endocriene therapie gecontra-indiceerd bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen die door de chemotherapie postmenopauzaal geworden zijn komen ook voor 5-10 jaar tamoxifen in aanmerking.

Verlengde endocriene behandeling na 5 jaar wordt premenopauzaal gedaan met tamoxifen gedurende nogmaals 5 jaar. Te benoemen is, dat er pas 5 jaar na staken van 10 jaar tamoxifen gebruik, een kleine winst op overleving is aangetoond.

Adjuvante doelgerichte therapie/anti HER behandeling i.c.m. chemotherapie

De behandeling is adjuvant anders dan het neo-adjuvante schema. Adjuvant wordt er minder chemotherapie en niet 2, maar 1 anti-HER middel gebruikt. Het intensievere  neo-adjuvante schema heeft in de adjuvante setting geen bewezen voordeel.

Bij HERpos tumor ≥ T1b (0,5-1 cm) wordt, ongeacht andere kenmerken behandeling geadviseerd met 12 x paclitaxel + trastuzumab -12 x trastuzumab en bij tumoren > 3 cm N0 of N1 is het advies 4 x AC-12 x paclitaxel + trastuzumab -12 x trastuzumab. Bij patiënten > 70 jaar kan deze behandeling ook overwogen worden.

Let op: HER wordt in deze 70+ groep niet standaard bepaald.

Timing en volgorde

Chirurgie, radiotherapie en systeemtherapie timing en volgorde

Het is belangrijk dat de behandelingen op elkaar aansluiten. Na neo-adjuvante behandeling wordt de operatie > 2 en < 5 weken na de laatste chemotherapie gepland. Anti HER doelgerichte therapie kan rond operatie of bestraling door gepland worden.

Bij adjuvante endocriene therapie wordt de behandeling adjuvant < 5 weken vanaf de operatiedatum gestart. Dit kan gecombineerd worden met bestraling.

Bij N0 volgt postoperatief eerst een geïndiceerde bestraling en daarna start de anti HER doelgerichte therapie i.c.m. chemotherapie > 2 en < 5 weken gerekend vanaf de laatste bestralingsdatum.

Bij N+ start na de operatie en voor de bestraling de anti HER doelgerichte therapie i.c.m. chemotherapie < 5 weken gerekend vanaf de laatste operatiedatum.

Indien er na de neo-adjuvante chemotherapie geen complete respons opgetreden is bij de operatie en er is reden tot radiotherapie en waarbij de anti HER doelgerichte therapie trastuzumab vervangen wordt door chemotherapie i.c.m. anti HER doelgerichte therapie in de vorm van TDM-1, dan kan dit postoperatief tegelijk met de bestraling en de adjuvante endocriene therapie starten.

Radiotherapie en chemotherapie of anti HER doelgerichte therapie i.c.m. chemotherapie interactie qua bijwerkingen

Adjuvante chemotherapie wordt bij N+ voor de radiotherapie en bij N0 na de radiotherapie gestart. Het is belangrijk, dat er minimaal 2 tot 3 weken zit tussen einde bestraling bij borstsparende behandeling en start chemotherapie of immunotherapie/doelgerichte therapie i.c.m. chemotherapie, maar wel < 5 weken.  Er wordt bij de bestraling namelijk een hypofractioneringsschema met geïntegreerde boost bij borstsparende behandeling, gegeven wat betekent dat in 3 à 4 weken een hoge dosis op de gehele mamma wordt gegeven. De acute toxiciteit ontstaat meestal aan het einde of in de week na de laatste bestraling. Te vroeg starten met de chemotherapie kan een flare-up geven van deze radiatie-toxiciteit, wat kan leiden tot meer fibrose van de mamma.

Omgekeerd kan wel kort na de chemotherapie gestart worden met bestraling qua verwachte bijwerkingen, maar wordt ook hier starten met bestraling 2-5 weken na de laatste datum van de gegeven chemotherapie aangehouden.

Kuren curatief

PTC-Pertuzumab – na de operatie ypCR Trastuzumab

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel	80 mg/m2	i.v.	1 + 8
carboplatine	AUC 6 *)	i.v.	1
trastuzumab +   pertuzumab	6 mg/kg of 600 mg 420 mg	i.v.  s.c. i.v.	1   1
trastuzumab	6 mg/kg of 600 mg	i.v. of s.c.	1
Aantal cycli	9 x paclitaxel dag 1 + 8 ,1 x per 21 dagen + 9 x carboplatin, 1 x per 21 dagen + 17 x trastuzumab, 1 per 21 dagen + 9 x pertuzumab, 1 x per 21 dagen voor de operatie. Trastuzumab na de operatie indien bij de operatie ypCR tot totaal 1 jaar behandeling.
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%) paclitaxel-carboplatin  minimaal (risico < 10%) trastuzumab en pertuzumab
Indicatie(s)	neo-adjuvant ERnegHERpos ypCR en ERposHERpos ypCR, oligometastasen
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

 

Toelichting

Opladen trastuzumab i.v. 1^e kuur met 8 mg/kg, s.c. trastuzumab hoeft niet opgeladen.  

Opladen pertuzumab 1^e kuur 840 mg i.v.

Trastuzumab na de operatie < 12 weken herstarten. Aantal kuren wordt bepaald door aantal neoadjuvant gegeven kuren. Duur trastuzumab ( alleen en in TDM1) is totaal 1 jaar (niet inhalen uitgestelde kuren).

I.v.m. ook ERpostiviteit van de tumoren  wordt na de chemotherapie postoperatief de endocriene behandeling opgestart

PTC-Pertuzumab – na de operatie geen ypCR TDM1

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel	80 mg/m2	i.v.	1 + 8
carboplatine	AUC 6 *)	i.v.	1
trastuzumab +   pertuzumab	6 mg/kg of 600 mg 420 mg	i.v. s.c. i.v.	1   1
TDM1 trastuzumab-emtansine	3,6 mg/kg	i.v.	1
Aantal cycli	9 x paclitaxel dag 1 + 8 ,1 x per 21 dagen + 9 x carboplatin, 1 x per 21 dagen + 17 x trastuzumab, 1 per 21 dagen + 9 x pertuzumab, 1 x per 21 dagen voor de operatie.  TDM1 na de operatie doorgaan tot totaal 1 jaar.
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%) paclitaxel-carboplatin en minimaal (risico < 10%) trastuzumab en pertuzumab laag (risico 10-30%) TDM1
Indicatie(s)	neo-adjuvant ERnegHERpos geen ypCR en ERposHERpos geen ypCR
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

 

Kuurtoelichting: PTC-Pertuzumab (mamma)

Verbonden toedienlijsten

Toedieningsschema PTC-Pertuzumab (Trastuzumab i.v.) na de operatie  geen ypCR TDM1

Toedieningsschema PTC-Pertuzumab (Trastuzumab s.c.) na de operatie  geen ypCR TDM1

 

Toelichting

Opladen trastuzumab i.v. 1^e kuur met 8 mg/ kg, s.c. trastuzumab hoeft niet opgeladen.

Opladen pertuzumab 1^e kuur 840 mg i.v.

TDM1 na de operatie < 12 weken starten. Aantal kuren wordt bepaald door aantal neoadjuvant gegeven trastuzumab kuren.  Duur trastuzumab ( alleen en in TDM1) is totaal 1 jaar (niet inhalen uitgestelde kuren).

I.v.m. ook ERpositiviteit van de tumoren  wordt na de chemotherapie postoperatief de endocriene behandeling opgestart.

 

TDM1 adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
TDM1 trastuzumab-emtansine	3,6 mg/kg	i.v.	1
Cyclusduur	21 dagen
Aantal cycli	1 jaar
Emetogeniteitsklasse	laag (risico 10-30%)
Indicatie(s)	adjuvant en vervangt trastuzumab indien geen ypCR bij ERnegHERpos en ERposHERpos HER

Kuurtoelichting: TDM1 (mamma)

 

Toelichting

Doelgerichte behandeling gecombineerd met chemotherapie in 1 medicament.

Let op TDM1 wordt gemetastaseerd of neoadjuvant postoperatief gebruikt indien er na de operatie geen ypCR is behaald.

Tamoxifen-Leuproreline adjuvant en secundair adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
tamoxifen	20 mg	p.o.	1dd1
leuproline	3,6 mg	sc.	1/28
Aantal cycli	5 -10 jaar tamoxifen en 2-5 jaar leuproline
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	adjuvant, secundair adjuvant premenopauze < 40 jr, ER+

Toelichting

Leuproline kan als neo-adjuvant gestart worden en gaat adjuvant door. Bij voorkeur 5 jaar gebruiken. Standaard 5 jaar tamoxifen en beperkte winst op overleving 10 jaar tamoxifen.

Bij vervroegd geïnduceerde menopauze cave ontwikkeling osteoporose.

Tamoxifen adjuvant en secundair adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
tamoxifen	20 mg	p.o.	1dd1
Aantal cycli	5-10 jr.
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	adjuvant, secundair adjuvant premenopauze > 40 jaar en man met borstkanker ER+

Toelichting

Standaard 5 jaar tamoxifen en beperkte winst op overleving 10 jaar tamoxifen. Indien secundair adjuvant geen vaste stopdatum

Tamoxifen, Anastozol of Letrozol (switch) adjuvant en secundair adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
tamoxifen	20 mg	p.o.	Continu 2-3 jr.
letrozol	2,5 mg	p.o.	Continu 3-2 jr.
anastrozol	1 mg	p.o.	Continu 3-2 jr.
Aantal cycli	2-3 jaar tamoxifen en 3-2 jaar anastrozol of letrozol. Totaal 5 jr.
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	adjuvant en secundair adjuvant, ER+

Toelichting

Keuze maken tussen anastrozol of letrozol. Indien secundair adjuvant geen vaste stopdatum.

Letrozol of Anastrozol adjuvant of neo-adjuvant en secundair adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
letrozol	2,5 mg	p.o.	continu
anastrozol	1 mg	p.o.	continu
Aantal cycli	5 jr.
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant, adjuvant, of secundair adjuvant ER+ pos

Toelichting

Keuze maken tussen letrozol of anastrozol. Indien secundair adjuvant geen vaste stopdatum.

Verlengd Tamoxifen, Letrozol of Anastrozol adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
letrozol	2,5 mg	p.o.	1dd1
anastrozol	1 mg	p.o.	1dd1
tamoxifen	20 mg	p.o.	1dd1
Aantal cycli	2,5 jr. verlenging anastrozol of letrozol. 5 jr. verlenging tamoxifen
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	adjuvant, ER+

Toelichting

Er is een beperkte winst op overleving aangetoond van verlengd tamoxifen van 5 naar 10 jaar en dit wordt geadviseerd als de bijwerkingen van de behandeling acceptabel zijn. Na 5 jaar tamoxifen is winst aangetoond op overleving van verlengd endocrien met 2,5 jaar letrozol of anastrozol bij postmenopauzale patiënten. Na de switch behandeling, waarbij al 2-3 jaar een aromataseremmer is gebruikt is een kleine winst op ziektevrije overleving van 2,5 jaar extra letrozol of anastrozol aangetoond, wat toegepast kan worden bij een hoog rest risico na 5 jaar behandeling.

Kuren Adjuvant curatief en secundair adjuvant

AC-Paclitaxel-Trastuzumab

Medicament	Dosis	Route	Dag
adriamycine	60 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	600 mg/m2	i.v.	1
paclitaxel + trastuzumab	80 mg/m2/week en 6 mg/kg/ 21 dagen of 600 mg sc per 21 dagen	i.v. i.v. of s.c.	1
trastuzumab	6 mg/kg/ 21 dagen of 600 mg s.c. per 21 dagen	i.v. of s.c.	1
Aantal cycli	4 x AC 1x per 21 dagen + 12 x paclitaxel 1 x per 7 dagen + trastuzumab 17c 1 x per 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%) (AC) en minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	adjuvant en secundair adjuvant HER-positief

Toelichting

Opladen trastuzumab i.v. 1^e kuur met 8 mg/kg. Sc trastuzumab hoeft niet opgeladen. Duur trastuzumab is totaal 1 jaar (niet inhalen uitgestelde kuren).

Paclitaxel-Trastuzumab

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel + trastuzumab	80 mg/m2/week en 6 mg/kg/ 21 dagen of 600 mg sc per 21 dagen	i.v. i.v. of s.c.	1
trastuzumab	6 mg/kg/ 21 dagen of 600 mg sc  per 21 dagen	i.v. of s.c.	1
Aantal cycli	12 x paclitaxel 1 x 7 dagen + trastuzumab 17 x trastuzumab 1 x per 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	adjuvant en secundair adjuvant HER-positief

Toelichting

Opladen trastuzumab i.v. 1^e kuur. Sc trastuzumab hoeft niet opgeladen. Duur trastuzumab is totaal 1 jaar (niet inhalen uitgestelde kuren).

Behandelingen oligometastasen

Definitie oligometastasen

Indien bij stadiëringsonderzoek er maximaal 3 afstandsmetastasen gevonden worden, dan deze bij voorkeur ook met een biopt bewijzen. Voor start van een medicamenteuze behandeling moeten de oligometastasen gemarkeerd worden. De oligometastasen moeten lokaal naast de behandeling van de tumor ook met genezende intentie behandeld kunnen worden voordat we spreken we over een behandeling volgens oligometastasen protocol. De oligometastasen moeten ook geëvalueerd worden na de systeemtherapie en bij het starten van de lokale behandeling van de borstkanker en van maximaal 3 uitzaaiingen. Een lokale behandeling van uitzaaiingen kan bestaan uit een operatie of een hoger dan gebruikelijke bestraling op een uitzaaiing.

Neo-adjuvant

Neo-adjuvante systemische therapie bij oligometastasen

Bij neo-adjuvante systemische therapie bij oligometastasen wordt grotendeels gebruik gemaakt van dezelfde middelen als bij neo-adjuvante en adjuvante therapie. Bij neo-adjuvante behandeling kan informatie gekregen worden over het effect van de systemische therapie op de tumor en kan een extra doel zijn om de tumor en de oligometastasen preoperatief te verkleinen en daarmee een borstsparende behandeling mogelijk te maken en de oligometastasen lokaal te behandelen. Er kan ook een consequentie m.b.t. behandeling okselklieren uit voortvloeien. Het compleet verdwijnen van de tumor en/of lymfeklieren en/of oligometastasen wordt als gunstig gezien.

Voor ERpositiefHERpositief mammacarcinoom wordt bij oligometastasen een ander, intensiever dan een adjuvant, schema gekozen en is hetzelfde schema wat neoadjuvant gebruikt wordt, met een grotere kans op complete respons. Dit schema bevat paclitaxel, carboplatin, trastuzumab en pertuzumab. De chemotherapie wordt zoveel mogelijk volledig voor de operatie gegeven. Na de operatie gaat de HER behandeling door net als in de neoadjuvante situatie. Er is geen onderzoek gedaan naar TDM1 indien er sprake is van oligometastasen en er is lokaal geen ypCR behaald. Indien er sprake blijft van afstandsmetastasen, dan kan er gebruik gemaakt worden van een systemische behandeling die ook voor een gemetastaseerd mammacarcinoom gebruikt wordt, zoals TDM1.

Bij patiënten < 40 jaar kan de ovariële functie gespaard worden door LHRH (gosereline 3,6 mg sc 1 x per 4 weken) voor start chemotherapie, te starten en dit gaat door als onderdeel van de adjuvante endocriene behandeling postoperatief.

Timing en volgorde

Chirurgie, radiotherapie en systeemtherapie timing en volgorde

Het is belangrijk dat de behandelingen op elkaar aansluiten. Na neo-adjuvante behandeling, ook bij oligometastasen, wordt de operatie lokaal en evt. van de oligometasen > 2 en < 5 weken na de laatste chemotherapie gepland.

Bestraling locoregionaal en evt. van de oligometastasen volgt postoperatief  > 2 en < 5 weken gerekend vanaf de laatste operatiedatum.

Kuren Neo-adjuvant curatief en oligometastasen

PTC-Pertuzumab – na de operatie Trastuzumab

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel	80 mg/m2	i.v.	1 + 8
carboplatine	AUC 6 *)	i.v.	1
trastuzumab +   pertuzumab	6 mg/kg of 600 mg 420 mg	i.v. s.c. i.v.	1   1
trastuzumab	6 mg/kg of 600 mg s.c.	i.v. s.c.	1
Aantal cycli/cyclusduur	9 x paclitaxel dag 1 + 8, 1 x per 21 dagen + 9 x carboplatin, 1 x per 21 dagen + 17 x trastuzumab per 21 dagen + 9 x pertuzumab, 1 x per 21 dagen voor de operatie. Trastuzumab na de operatie indien bij de operatie ypCR tot totaal 1 jaar.
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%) (paclitaxel-carboplatin)  minimaal (risico < 10%) (trastuzumab en pertuzumab)
Indicatie(s)	neo-adjuvant ERnegHERpos ypCR en ERposHERpos ypCR, oligometastasen
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Kuurtoelichting: PTC-Pertuzumab (mamma)

Verbonden toedienlijsten

Toedieningsschema PTC-Pertuzumab (Trastuzumab i.v.)

Toedieningsschema PTC-Pertuzumab (Trastuzumab s.c.)

 

Toelichting

Opladen trastuzumab i.v. 1^e kuur met 8 mg/ kg, s.c. trastuzumab hoeft niet opgeladen.

Opladen pertuzumab 1^e kuur 840 mg i.v.

Duur trastuzumab (alleen en in TDM1) is totaal 1 jaar (niet inhalen uitgestelde kuren).

TDM1 adjuvant bij oligometastasen

Medicament	Dosis	Route	Dag
TDM1 trastuzumab-emtansine	3,6 mg/kg	i.v.	1
Cyclusduur	21 dagen
Aantal cycli	gedurende 1 jaar adjuvant
Emetogeniteitsklasse	laag (risico 10-30%)
Indicatie(s)	Adjuvant ook bij oligometastasen en vervangt trastuzumab indien geen ypCR bij ERnegHERpos en ERposHERpos HER

Kuurtoelichting: TDM1 (mamma)

 

Toelichting

Doelgerichte behandeling gecombineerd met chemotherapie in 1 medicament.

Let op TDM1 wordt gemetastaseerd of neoadjuvant postoperatief gebruikt indien er na de operatie geen ypCR is behaald

Behandelingen palliatief

Palliatieve behandelingen bij mammacarcinoom kunnen bestaan uit locoregionale en systemische therapie. In principe wordt bij het stellen van de diagnose gemetastaseerde ziekte, stadiëringsonderzoek gedaan en zo mogelijk opnieuw histologisch onderzoek ter beoordeling tumorkenmerken, die veranderd kunnen zijn t.o.v. de primaire tumor. Tumormarkers in het bloed worden alleen ingezet als er geen meetbare/evalueerbare ziekte is om het effect van de behandeling te evalueren. De systemische therapie, ook wel medicamenteuze behandeling genoemd, wordt gegeven onder hoofdbehandelaarschap van de internist-oncoloog en kan bestaan uit combinaties van endocriene therapie:

(hormonen van de hypothalamus, hormonen en antihormonen en oestrogenen), chemotherapie, doelgerichte behandelingen zoals anti-HER doelgerichte behandeling of proteïnekinaseremmers, CDK4/6 remmers, ondersteunende behandelingen zoals calciumregulerende middelen (botversterkende medicatie) en glucocorticoïden.

Standaardbehandelingen

Onder palliatief valt de behandeling voor gemetastaseerde ziekte en worden verschillende lijnen van behandeling gegeven. De 1^e lijns behandeling hangt af van de tumorkenmerken, uitgebreidheid van de metastasen, de klachten die de metastasen geven, geslacht en de menopauzestatus van de patiënt. De kans op clinical benefit (respons en stabiele ziekte) is 50-70% met een mediane responsduur van 12-18 maanden (maar kan zeer variabel zijn!) bij ER-positieve tumoren en 1^e lijns endocriene behandeling. De kans op respons is 40-60% met een mediane responsduur van 8-12 maanden bij gebruik van 1^e lijns chemotherapie.

Endocriene therapie

Eerste lijns behandeling van keuze is endocrien bij ER-positief mammacarcinoom. Premenopauzaal 1^e keuze tamoxifen (+ leuproreline < 40 jaar). Postmenopauzaal letrozol of anastrozol, de niet-steroidale aromataseremmers. Als patiënt deze middelen kortgeleden (< 1jaar geleden) in de adjuvante setting heeft gehad, kan gekozen worden voor exemestaan, een steroïdale aromataseremmer of tamoxifen. Als de 1^e lijn endocriene behandeling voldoende effectief is geweest naar beoordeling van de internist-oncoloog dan zal de volgende lijn ook een endocriene behandeling kunnen zijn. Tweede lijns endocrien premenopauzaal bestaat uit inductie van de postmenopauze en de behandelingen daarna zijn als in de postmenopauze. Tweede lijns behandeling postmenopauzaal is tamoxifen. Zolang de bijwerkingen en het beloop van de ziekte dit toelaat kan doorgegaan worden met endocriene therapie. Er is geen goede volgorde van endocriene middelen evidence based vast te stellen en dit valt onder de expertise internist-oncoloog. Endocriene middelen, die in 3^e lijn en verder ingezet kunnen worden zijn ook megestrol of medroxyprogesteron (dit zijn progestagenen), fulvestrant of ethinylestradiol. Endocriene therapie kan gecombineerd worden met monoclonale antilichamen ook wel HER doelgerichte behandeling genoemd.

Doelgerichte therapie/anti-HER behandeling i.c.m. endocriene therapie

De anti-HER behandeling wordt ook geschaard onder doelgerichte therapie. Bij HERpos tumoren, kan de combinatie trastuzumab met endocriene therapie overwogen worden. Er is geen vaste afspraak wanneer dit ingezet zou kunnen worden, maar op basis van het werkingsmechanisme zou een deel van de patiënten hiervan kunnen baat kunnen hebben.

Let op: pertuzumab i.c.m. trastuzumab in 1^e lijn en TDM1 in 2^e lijn kunnen niet ingezet worden (geen vergoeding) als de patiënt eerder endocrien i.c.m. trastuzumab heeft gehad. De combinatie lapatinib als proteïnekinaseremmer met endocriene therapie heeft geen voordelen bij patiënten laten zien en wordt daarom niet gebruikt. Immunotherapie i.c.m. endocriene therapie heeft nog geen plaats. 

Doelgerichte therapie/anti-HER behandeling i.c.m. chemotherapie

Als de tumor HERpos is, en de patiënt komt in aanmerking voor chemotherapie, dan wordt in de 1^e lijn aan de chemotherapie twee monoclonaal antilichamen toegevoegd. Dit bestaat uit de combinatie van de twee doelgerichte middelen, de monoclonale antilichamen, trastuzumab en pertuzumab en 3-wekelijks docetaxel als chemotherapie. De trastuzumab en pertuzumab gaat door als de chemotherapie stopt als onderhoudsbehandeling tot de progressie of cardiotoxiciteit. Tweede lijns behandeling bestaat uit trastuzumab-emtansine (TDM-1). Tratuzumab-deruxtecan (T-Dxd) is een veelbelovend middel vanaf de 2e lijn. Bij progressie onder de 2e lijn zijn verdere behandellijnen trastuzumab met vinorelbine, trastuzumab met capecitabine of capecitabine met het doelgerichte middel, de proteïnekinaseremmer, lapatinib. Bij hersenmetastasen wordt er mogelijk voordeel gezien van de combinatie tucatininb, trastuzumab en capecitabine en dit heeft de voorkeur boven eerder gegeven lapatinib met capecitabine. De combinatie lapatinib met trastuzumab is geen standaardbehandeling. 

Named Patient Programs

• T-Dxd 2e en 3e lijn

• Tucatinib, trastuzumab, capecitabine in 3e lijn

Kuren Palliatief

Docetaxel-Trastuzumab-Pertuzumab

Medicament	Dosis	Route	Dag
docetaxel	75 mg/m2	i.v.	1
trastuzumab	6 mg/kg of 600 mg	i.v. of s.c.	1
pertuzumab	420 mg	i.v.	1
trastuzumab	6mg/kg/ 21 dagen of 600 mg per 3 weken	i.v. of s.c.	1
Aantal cycli	Cyclusduur 21 dagen. Streven naar tenminste 8 cycli docetaxel tenzij neurotoxiciteit en ip doorgaan tot progressie. Trastuzumab i.c.m. pertuzumab tot progressie of cardiotoxiciteit.
Emetogeniteitsklasse	laag (risico 10-30%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd HERpos

Toelichting

Opladen trastuzumab 1^e kuur 8 mg/kg. i.v. 1^e kuur. S.c. hoeft niet opgeladen.

Opladen pertuzumab 1^e kuur 840 mg.

TDM1

Medicament	Dosis	Route	Dag
trastuzumab-emtansine	3,6 mg/kg	i.v.	1
Aantal cycli	Tot progressie
Emetogeniteitsklasse	laag (risico 10-30%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, HERpos

Toelichting

Doelgerichte behandeling gecombineerd met chemotherapie in 1 medicament.

Vinorelbine-Trastuzumab

Medicament	Dosis	Route	Dag
vinorelbine	30 mg/m2/week	i.v.	1
trastuzumab	2 mg/kg/week of 600 mg per 3 weken	i.v. of sc	1
trastuzumab	6 mg/kg/ 21d of 600 mg per  3 weken	i.v. of sc	1
Aantal cycli	Tot progressie, cyclus 1 x per week. Indien stop vinorelbine, wel door trastuzumab 1 x per 3 weken.
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, HERpos

Toelichting

Opladen trastuzumab i.v. 1^e kuur. S.c. hoeft niet opgeladen.

Capecitabine-Lapatinib

Medicament	Dosis	Route	Dag
capecitabine	2 dd 1000 mg/m²	p.o.	1-14
lapatinib	1 dd 1250 mg	p.o.	continu
Cyclusduur	21 dagen
Aantal cycli	Tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, HERpos 3e lijn

Toelichting

DPD bepalen in bloed. Indien heterozygoot, 50-75% dosering, indien homozygote dpd deficiëntie geen capecitabine geven. Bij leeftijd > 70 jaar of comorbiditeit overweeg start 1000 mg/m² 2 x dd.

Tamoxifen-Leuproreline gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
tamoxifen	1 dd 20 mg	p.o.	continu
leuproreline	3,6 mg	sc.	1
Cyclusduur	28 dagen
Aantal cycli	tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	Premenopauzaal (onafhankelijk leeftijd), gemetastaseerd, ERpos

Letrozol of Anastrozol gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
letrozol	1 dd 2,5 mg	p.o.	continu
anastrozol	1 dd 1 mg	p.o.	continu
Aantal cycli	tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	Postmenopauzaal, gemetastaseerd, ERpos

Exemestaan-Everolimus gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
exemestaan	1 dd 25 mg	p.o.	continu
everolimus	1 dd 10 mg	p.o.	continu
Aantal cycli	tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, ERpos

Exemestaan gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
exemestaan	1 dd 25 mg	p.o.	continu
Aantal cycli	Tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, ERpos

Tamoxifen gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
tamoxifen	1 dd 20 mg	p.o.	continu
Aantal cycli	tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd postmenopauzaal, ERpos

Megestrol of Medroxyprogesteron gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
megestrol	1 dd 160 mg	p.o.	continu
medroxyprogesteron	1 dd 500 mg	p.o.	continu
Aantal cycli	Tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, ERpos en endometriumcarcinoom

Toelichting

Megestrol is alleen via de internationale apotheek te verkrijgen. Dit moet op het recept vermeld.

Fulvestrant gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
fulvestrant	500 mg	i.m.	1
Cyclusduur	28 dagen
Aantal cycli	Tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, ERpos

Toelichting

Eenmalig na 14 dagen 1 extra fulvestrant 500 mg i.m. geven.

Ethinylestradiol gemetastaseerd

Medicament	Dosis	Route	Dag
ethinylestradiol	0,05 mg 4 tbl./ opbouwen	p.o.	continu
Aantal cycli	tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd, ERpos

Toelichting

Dosering is niet vastgelegd. Gestart zou kunnen worden met 0,2 mg/dag.