Behandelingen neo-adjuvant/curatief en adjuvant/curatief

ERnegPRneg mammacarcinoom heet ook wel Triple Negatief mammacarcinoom ( TN) en dit komt voor bij ongeveer 15% van de borstkankers. Van alle borstkankerpatiënten heeft ongeveer 5% een gBRCA1/2 genmutatie en meestal zijn dit de TN tumoren. De curatieve behandeling mammacarcinoom bestaat uit een locoregionale behandeling en een systemische behandeling. Bij de systemische behandeling wordt al bij diagnose en in de preoperatieve mammacarcinoombespreking eerst nagedacht of er voor de locoregionale behandeling een indicatie is voor neo-adjuvante systemische behandeling. De indicatie adjuvante systeemtherapie wordt in de postoperatieve multidisciplinaire mammabespreking definitief vastgelegd, de bespreking en uitvoering valt onder hoofdbehandelaarschap internist-oncoloog.

Neo-adjuvante systemische therapie

Bij neo-adjuvante systemische therapie wordt grotendeels gebruik gemaakt van dezelfde middelen als bij adjuvante therapie, maar het schema kan wel anders zijn. Het effect op ziektevrije overleving en totale overleving is niet verschillend. Bij neo-adjuvante behandeling kan informatie gekregen worden over het effect van de systemische therapie op de tumor en kan een extra doel zijn om de tumor preoperatief te verkleinen en daarmee een borstsparende behandeling mogelijk te maken. Er kan ook een consequentie m.b.t. behandeling okselklieren uit voortvloeien. Het compleet verdwijnen van de tumor en/of lymfeklieren wordt als gunstig gezien.

Verder wordt de term neo-adjuvante behandeling ook gebruikt bij een vergevorderde borstkanker (stadium III), waarbij het doel gericht is op mogelijk maken chirurgie en maximale lokale behandeling.

Voorwaarden voor start van neo-adjuvante therapie stadium II en indicatie stadiëringsonderzoek

• Neo-adjuvante systemische therapie bij stadium II mammatumoren wordt alleen gegeven als er ten tijde van de diagnose al een indicatie bestaat voor systemische therapie. Dit is bij TN bij tumor > 2cm en N0 of bij N⁺  (ook in de HERpos groep).
• Op histologisch biopt: bepalen van gradering, ER en PR receptoren en HER2.
• Preoperatief nauwkeurig vastleggen van de initiële tumorgrootte en uitbreiding door middel van MRI scan. Screening op afstandsmetastasen d.m.v. PET-CT scan bij N+ of grotere (cT3, cT4) N0 tumoren of op indicatie van het mammateam. Echo oksel wordt ook standaard gedaan en indien suspectie LK lymfeklieren (LK) hierbij cytologie LK oksel. Door middel van de PET-CT scan wordt het aantal positieve okselklieren bepaald, waarbij het met name belangrijk is of het er vier of meer zijn of minder.
• Zaadmarkering tumor voor start van de chemotherapie en indien okselklieren klinisch en bij echo negatief: Schildwachtklier (SWK) procedure postoperatief. Als de lymfeklieren positief zijn dan ook zaadmarkering van de okselklier voor start van de chemotherapie.

Voorwaarden voor start van neo-adjuvante therapie stadium III en indicatie stadiëringsonderzoek

Neo-adjuvante systemische therapie is geïndiceerd bij locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom (stadium III).

• Keuze van de systemische therapie is conform bij stadium II
• cT4 tumoren fotograferen om uitbreiding in de huid vast te leggen

Neo-adjuvante chemotherapie/ immunotherapie

Voor TN mammacarcinoom wordt een ander schema gekozen, waarbij een grotere kans op een complete respons is. Dit schema bevat carboplatin en ons voorkeursschema begint met carboplatin-paclitaxel en wordt gevolgd door FEC en heet het ANDO-schema. Het ANDO-schema is even effectief en wat minder toxisch als het ook bestaande ‘omgekeerde sikov schema’, waarbij met 4 cycli dose dense AC gestart wordt en dit gevolgd door 4 cycli carboplatin-paclitaxel. Dit laatste protocol is niet op de FROHON-site uitgewerkt. Wel wordt zoveel mogelijk de volledige chemotherapie voor de operatie gegeven.

Er zijn aanwijzingen dat immunotherapie zoals pembrolizumab neoadjuvant gecombineerd met chemotherapie effectiever is dan alleen neoadjuvante chemotherapie. Advies hierover wordt  in de 2^e helt 2022 verwacht.

Bij patiënten < 40 jaar kan de ovariële functie gespaard worden door LHRH (gosereline 3,6 mg sc 1 x per 4 weken) voor start chemotherapie, te starten en weer te staken enkele maanden na afloop van de chemotherapie.

Adjuvant/curatief

Voorwaarden voor start van adjuvante therapie stadium II/III: indicatie stadiëringsonderzoek

Meestal is screening op afstandsmetastasen al preoperatief gedaan bij grotere tumoren, maar als postoperatief blijkt dat de situatie ongunstiger is dan vooraf werd verwacht, dan is er postoperatief alsnog een indicatie tot stadiëringsonderzoek d.m.v. PET CT scan bij N+ ( > 3 positieve lymfeklieren) of grotere (cT3, cT4) N0 tumoren of op indicatie van het mammateam. Indien het vinden van afstandsmetastasen of uitgebreidere kliermetastasen geen behandelingsconsequenties heeft zoals bij oudere patiënten met comorbiditeit dan kan overwogen worden om af te zien van screening op afstandsmetastasen.

Adjuvante systemische therapie/ parpremmer

De systemische middelen zijn hetzelfde als bij neoadjuvante systemische therapie gegeven wordt en hebben hetzelfde effect op ziektevrije en totale overleving. Immunotherapie wordt niet gebruikt in de adjuvante setting. Bij de bespreking van het behandelvoorstel met de patiënt en familie wordt tot leeftijd 70 jaar standaard gebruik gemaakt van het programma predict en als patiënt dit wil wordt deze prognostische informatie gedeeld.

Patiënten met mammacarcinoom komen postoperatief in aanmerking voor adjuvante chemotherapie als er op 10 jaar ziektevrije > 10% en totale overleving absoluut > 3% winst te halen is. Hiervoor zijn landelijke criteria opgesteld. Bij ERnegHERneg mammacarcinoom is aanvullend een genexpressieprofiel, zoals de Mammaprint®, Oncotype Dx of bepalen Ki67 niet van toegevoegde waarde, omdat de indicatie tot behandeling al sterk genoeg is. Bij patiënten met een BRCA1/2 genmutatie kan adjuvant de parpremmer olaparib  gedurende 1 jaar waardevol zijn (OlympiA studie).  Dit is bij TN hoogrisico tumoren (T > 2 cm of N+ of geen yPCR na afronden neoadjuvante chemotherapie, waarbij in deze situatie geen adjuvant capecitabine gegeven wordt) en start 2-12 weken na de lokale behandeling (ook na de bestraling). Goedkeuring volgt waarschijnlijk in 2022.

Adjuvante chemotherapie

Bij TN wordt een ander neo-adjuvant schema gebruikt. Bij N+ geïndiceerd bij alle patiënten tot 70 jaar. Bij fitte 70⁺ patiënten (met een ER-receptor negatieve tumor) chemotherapie overwegen. Bij ER^–, PR^– en HERneg kan ook bij een tumor van 0,5-1,0 cm, of zelfs indien tumor < 0,5 cm, chemotherapie overwogen worden.

Meerdere chemotherapieschema’s kunnen gebruikt worden en zijn gelijkwaardig qua overlevingswinst. Er is wel een verschil in bijwerkingenprofiel. Standaard wordt 4 x (dose dense) AC-12 x paclitaxel gebruikt. 3 x FEC gevolgd door 3 x docetaxel is een alternatief iets minder effectief schema, die wel wat minder neurotoxiciteit geeft. Bij een pre-existente bekende verminderde cardiale functie wordt voor docetaxel-cyclofosfamide als niet cardiotoxisch-niet anthracycline houdend evenwaardig 3^e generatie chemotherapieschema gekozen. Een 2^e generatieschema is 4-6 x (dd) AC. AC kan gebruikt worden als de patiënt bekend is met neurotoxiciteit. Een 1^e generatie schema is oraal 6 x CMF en dit schema kan gebruikt worden als er sprake is van zowel neurotoxiciteit als een pre-existente bekende verminderde cardiale functie. Alternatief bij niet verdragen tabletten is het iv CMF schema.

Bij een patiënt die geen complete respons op de neo-adjuvante chemotherapie heeft gekregen en het restrisico op recidief is verhoogd, blijkend uit positieve klieren en meestal bij ER-negatief HER-negatief kan adjuvant met (6-) 8 cycli capecitabine orale chemotherapie behandeld worden Dit is uitgezocht bij een neo-adjuvant schema die antracyclines en Taxoiden bevatte.

Bij patiënten < 40 jaar kan de ovariële functie gespaard worden door LHRH (gosereline 3,6 mg sc 1 x per 4 weken) voor start chemotherapie, te starten en weer te staken enkele maanden na afloop van de chemotherapie.

Timing en volgorde

Chirurgie, radiotherapie en systeemtherapie timing en volgorde

Het is belangrijk dat de behandelingen op elkaar aansluiten. Na neo-adjuvante behandeling wordt de operatie > 2 en < 5 weken na de laatste chemotherapie gepland.

Bij N0 volgt postoperatief eerst een geïndiceerde bestraling en daarna start de chemotherapie > 2 en < 5 weken gerekend vanaf de laatste bestralingsdatum.

Bij N+ start na de operatie en voor de bestraling de chemotherapie < 5 weken gerekend vanaf de laatste operatiedatum.

Indien er na de neo-adjuvante chemotherapie geen complete respons opgetreden is bij de operatie en er is reden tot radiotherapie en chemotherapie daarna, dan volgt postoperatief eerst de bestraling en daarna 6-8 cycli adjuvante capecitabine orale chemotherapie of bij BRCA1/2 genmutatie 1 jaar adjuvant olaparib

Radiotherapie en chemotherapie interactie qua bijwerkingen

Adjuvante chemotherapie wordt bij N+ voor de radiotherapie en bij N0 na de radiotherapie gestart. Het is belangrijk, dat er minimaal 2 tot 3 weken zit tussen einde bestraling bij borstsparende behandeling en start chemotherapie, maar conform de richtlijnen wel < 5 weken. Er wordt bij de bestraling namelijk een hypofractioneringsschema met geïntegreerde boost bij borstsparende behandeling gegeven, wat betekent dat in 3 à 4 weken een hoge dosis op de gehele mamma wordt gegeven. De acute toxiciteit ontstaat meestal aan het einde of in de week na de laatste bestraling. Te vroeg starten met de chemotherapie kan een flare-up geven van deze radiatie-toxiciteit, wat kan leiden tot meer fibrose van de mamma.

Omgekeerd kan wel kort na de chemotherapie gestart worden met bestraling qua verwachte bijwerkingen, maar wordt ook hier starten met bestraling 2-5 weken na de laatste datum van de gegeven chemotherapie aangehouden.

Studies

Voor een actueel overzicht van lopende studies zie: onderzoekbijkanker.nl – Oncologisch Netwerk Friesland

Kuren Neo-adjuvant curatief en oligometastasen

Carboplatin-Paclitaxel 4x + FEC 4x neo-adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel 4 cycli	80 mg/m2	i.v.	1 + 8 + 15
carboplatin  4 cycli	AUC 5 *)	i.v.	1
na 4 cycli carboplatin-paclitaxel 4 cycli FEC
fluorouracil	500 mg/m2	i.v.	1
epirubicine	100 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	500 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	8 (4 x carboplatin-paclitaxel gevolgd door 4 x FEC), cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant triple negatief, standaard 1e keus schema (Ando schema)
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Kuren Adjuvant curatief

Capecitabine adjuvant na eerder neo-adjuvante chemotherapie en geen pCR

Medicament	Dosis	Route	Dag
capecitabine	1250 mg/m2 2 x dd	p.o.	1-15
Aantal cycli	(6-) 8 Cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	Adjuvant na eerder neo-adjuvante chemotherapie

Toelichting

DPD bepalen in bloed. Indien heterozygoot, 50-75% dosering afhankelijk type deficiëntie, indien homozygote dpd deficiëntie geen capecitabine geven. Bij leeftijd > 70 jaar of comorbiditeit overweeg start 1000 mg/m² 2 x dd.

AC (dd)-Paclitaxel

Medicament	Dosis	Route	Dag
adriamycine	60 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	600 mg/m2	i.v.	1
paclitaxel	80 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	4 x AC cyclus 14 ( +G-CSF) of  cyclus 21 dagen gevolgd door  12 cycli paclitaxel, cyclusduur 7 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant en adjuvant. Dit is een dose dense schema. En oligometastasen

en

Docetaxel-Cyclofosfamide

Medicament	Dosis	Route	Dag
docetaxel	75 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	600 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	6, cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	adjuvant

AC (dd)

Medicament	Dosis	Route	Dag
adriamycine	60 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	600 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	4-6, cyclus 14-21 dagen, waarbij G-CSF gebruikt moet worden 24 uur na de kuur bij het dose dense  2 wekelijkse schema
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant en adjuvant

Toelichting

Indien 4 cycli AC gebruikt worden, dan aanvullende chemotherapie met 4 cycli carboplatin-paclitaxel overwegen (zoals in het omgekeerde sikov schema). Indien alleen 6 x AC gebruikt wordt, dan is dit een 2^e generatie minder effectief schema en niet standaard.

FEC-Docetaxel

Medicament	Dosis	Route	Dag
fluorouracil	500 mg/m2	i.v.	1
epirubicine	100 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	500 mg/m2	i.v.	1
docetaxel	100 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	6 (3 x FEC en 3 x docetaxel), cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant en adjuvant

CMF i.v.

Medicament	Dosis	Route	Dag
cyclofosfamide	100 mg/m2	i.v.	1-14
methotrexaat	40 mg/m2	i.v.	1 + 8
fluorouracil	600 mg/m2	i.v.	1 + 8
Aantal cycli	6, cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	adjuvant 1e generatie minder effectief schema

CMF oraal

Medicament	Dosis	Route	Dag
cyclofosfamide	100 mg/m2	p.o.	1-14
methotrexaat	40 mg/m2	i.v.	1 + 8
fluorouracil	600 mg/m2	i.v.	1 + 8
Aantal cycli	6, cyclus 28 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	adjuvant 1e generatie minder effectief schema

Carboplatin-paclitaxel 6 x 

Medicament	Dosis	Route
paclitaxel	80 mg/m2	i.v.
carboplatin	AUC 5-6 *)	i.v.
Aantal cycli	6 cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	matig (risico 30-90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant  en adjuvant triple negatief, indien contraindicatie antracyclines of korter schema dan 8 x in Ando schema gewenst
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Olaparib  adjuvant ( parpremmer)

Medicament	Dosis	Route	Dag
Olaparib	2 dd 300 mg	p.o.
Aantal cycli	Continu gedurende 1 jaar
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gBRCA1/2 genmutatie TN hoog risico of ERposHERneg (ER>1%) indien  > 3 positieve klieren en na neoadjuvante chemotherapie en 2 – 12 weken na de lokale behandeling (operatie en bestraling); adjuvant

Behandelingen lokaal recidief

Bij de behandeling van het lokaal recidief mammacarcinoom is het belangrijk om eerst naar de lokale situatie te kijken in samenspraak met chirurg en radiotherapeut. Er moet altijd stadiëringsonderzoek worden verricht, omdat een lokaal recidief een situatie is, waarbij de prognose ongunstiger is dan bij een primair mammacarcinoom. Hiervoor moet specifiek aandacht zijn en specifiek met de patiënt besproken worden. Een 2^e mammacarcinoom in dezelfde borst of in de andere borst is geen lokaal recidief. 

Bij de behandeling van het lokaal recidief mammacarcinoom is het net als bij de neo-adjuvante en adjuvante behandeling belangrijk gebruik te maken van tumorkenmerken, waarvan wel of niet oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR)-gevoelig en wel of niet HER/neu-positief momenteel de belangrijkste tumorkenmerken zijn. Bij de keuze is ook direct belangrijk man-vrouw en of vrouwen pre- of postmenopauzaal zijn. Verder is bij sommige behandelingen ook informatie over wel/niet hebben van de genetische mutatie BRCA-1 of BRCA-2 belangrijk.

De diagnostiek en behandeling wordt vastgesteld in het preoperatieve of postoperatieve multidisciplinaire overleg borstkanker (MDO mammabespreking). Bij diagnostiek wordt gekeken naar klinische aspecten, beeldvorming, pathologie en aspecten die een behandelvoorstel kunnen bepalen. Behandeling kan bestaan uit chirurgie, oncoplastische chirurgie, radiotherapie met of zonder hyperthermie, medicamenteuze- en ondersteunende behandeling. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de locoregionale en systemische therapie. Er wordt gekeken naar erfelijkheid en genetische aspecten en mogelijkheden m.b.t. studiedeelname.

Pre- en/of postoperatieve beoordeling vindt plaats door de radioloog, mammachirurg en radiotherapeut en op indicatie plastisch chirurg, internist-oncoloog, radiotherapeutisch centrum met hyperthermie behandelmogelijkheden en geneticus.

Bij een lokaal recidief wordt er na een eerdere borstsparende behandeling niet opnieuw een borstsparende behandeling uitgevoerd en volgt altijd bestraling, met of zonder hyperthermie. Bij een lokaal recidief na eerdere ablatieve behandeling vindt lokale resectie van het lokale recidief plaats en  volgt ook altijd bestraling, met of zonder hyperthermie.

De systemische therapie ook wel medicamenteuze behandeling genoemd wordt gegeven onder hoofdbehandelaarschap van de internist-oncoloog en kan bestaan uit combinaties van endocriene therapie (hormonen van de hypothalamus, hormonen en antihormonen en oestrogenen), chemotherapie, monoclonale antilichamen (immunotherapie), proteïnekinaseremmers (doelgerichte therapie), ondersteunende behandelingen zoals calciumregulerende middelen (botversterkende medicatie) en glucocorticoïden. Bij een lokaal recidief wordt gesproken van secundair adjuvante systeemtherapie.

De internist oncoloog denkt mee vanaf diagnose recidief mammacarcinoom m.b.t. onderzoek en mogelijkheden van de systemische behandeling: wel of niet neo-adjuvant of secundair adjuvant, palliatief: gemetastaseerd, begeleidende behandelingen en mogelijkheden studiedeelname of named patient programs.

Standaardbehandelingen

Bij neo-adjuvante of adjuvante systemische therapie wordt grotendeels gebruik gemaakt van dezelfde middelen als bij neo-adjuvante of adjuvante therapie, maar het schema kan wel anders zijn. Bij neo-adjuvante behandeling kan informatie gekregen worden over het effect van de systemische therapie op de tumor en kan een extra doel zijn om de tumor preoperatief te verkleinen. De term neo-adjuvante behandeling ook gebruikt bij een vergevorderde borstkanker (stadium III), waarbij het doel gericht is op mogelijk maken van chirurgie en maximale lokale behandeling. Bij een lokaal recidief wordt na een eerdere borstsparende behandeling niet opnieuw een borstsparende behandeling uitgevoerd en volgt altijd bestraling, met of zonder hyperthermie. Bij een lokaal recidief na eerdere ablatieve behandeling vindt lokale resectie van het lokale recidief plaats en volgt ook altijd bestraling, met of zonder hyperthermie. M.b.t. systeemtherapie is het belangrijk de eerder gegeven systeemtherapie mee te wegen in de beslissing tot huidige behandeling.

Secundair neo-adjuvante systemische therapie bij lokaal recidief

De systemische middelen zijn bij het lokaal recidief hetzelfde als bij adjuvante en neo-adjuvante systemische therapie, maar de drempel om deze systeembehandeling te starten is lager en los van de tumorkenmerken is alleen het gegeven dat er sprake is van een lokaal recidief, dit voldoende reden. Het is belangrijk de eerder gegeven systeemtherapie mee te wegen in de beslissing tot huidige behandeling.

Neo-adjuvante chemotherapie bij lokaal recidief

Behandeling conform adjuvante chemotherapie behandeling mogelijkheden. Het is belangrijk de eerder gegeven systeemtherapie mee te wegen in de beslissing tot huidige behandeling.

Secundair Adjuvant

Secundair Adjuvante systemische therapie bij lokaal recidief

De systemische middelen zijn bij het lokaal recidief hetzelfde als bij adjuvante en neo-adjuvante systemische therapie, maar de drempel om deze systeembehandeling te starten is lager en los van de tumorkenmerken is alleen het gegeven dat er sprake is van een lokaal recidief voldoende reden. Het is belangrijk de eerder gegeven systeemtherapie mee te wegen in de beslissing tot huidige behandeling.

Secundair Adjuvante chemotherapie

Behandeling conform neo-adjuvante en adjuvante chemotherapie.

Kuren Neo-adjuvant bij lokaal recidief

Carboplatin-Paclitaxel 4x +FEC 4x 

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel 4 cycli	80 mg/m2	i.v.	1 + 8 + 21
carboplatin  4 cycli	AUC 5 *)	i.v.	1
na  4 cycli carboplatin-paclitaxel 4 cycli FEC
fluorouracil	500 mg/m2	i.v.	1
epirubicine	100 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	500 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	8 (4 x carboplatin-paclitaxel gevolgd door 4 x FEC ), cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant triple negatief, standaard 1e keus schema (Ando schema)
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Carboplatin-Paclitaxel 6 x 

Medicament	Dosis	Route
paclitaxel 6 cycli	80 mg/m2	i.v.
carboplatin 6 cycli	AUC 5-6 *)	i.v.
Aantal cycli	6 cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	matig (risico 30-90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant  en adjuvant triple negatief, indien contraindicatie antracyclines of korter schema dan 8 x in ando schema gewenst
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Docetaxel-Cyclofosfamide

Medicament	Dosis	Route	Dag
docetaxel	75 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	600 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	6, cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	adjuvant

Behandelingen oligometastasen

Definitie oligometastasen

Indien bij stadiëringsonderzoek er maximaal 3 afstandsmetastasen gevonden worden, dan deze bij voorkeur ook met een biopt bewijzen. Voor start van een medicamenteuze behandeling moeten de oligometastasen gemarkeerd worden. De oligometastasen moeten lokaal naast de behandeling van de tumor ook met genezende intentie behandeld kunnen worden voordat we spreken we over een behandeling volgens oligometastasen protocol. De oligometastasen moeten ook geëvalueerd worden na de systeemtherapie en bij het starten van de lokale behandeling van de borstkanker en van de maximaal 3 uitzaaiingen. Een lokale behandeling van uitzaaiingen kan bestaan uit een operatie of een hoger dan gebruikelijke bestraling op een uitzaaiing.

Neo-adjuvant

Neo-adjuvante systemische therapie bij oligometastasen

Bij neo-adjuvante systemische therapie bij oligometastasen wordt grotendeels gebruik gemaakt van dezelfde middelen als bij neo-adjuvante en adjuvante therapie. Bij neo-adjuvante behandeling kan informatie gekregen worden over het effect van de systemische therapie op de tumor en kan een extra doel zijn om de tumor en de oligometastasen preoperatief te verkleinen en daarmee een borstsparende behandeling mogelijk te maken en de oligometastasen lokaal te behandelen. Er kan ook een consequentie m.b.t. behandeling okselklieren uit voortvloeien. Het compleet verdwijnen van de tumor en/of lymfeklieren en/of oligometastasen wordt als gunstig gezien.

Neo-adjuvante chemotherapie

Voor TN mammacarcinoom wordt bij oligometastasen een ander intensiever dan een adjuvant schema gekozen, waarbij er een grotere kans op een complete respons is. Dit schema bevat carboplatin en ons voorkeursschema begint met carboplatin-paclitaxel en wordt gevolgd door FEC en heet het ANDO-schema. Het ANDO-schema is even effectief en wat minder toxisch als het ook bestaande ‘omgekeerde sikov schema’, waarbij met 4 cycli dose dense AC gestart wordt en dit gevolgd door 4 cycli carboplatin-paclitaxel. Dit laatste protocol is niet op de FROHON-site uitgewerkt. Wel wordt zoveel mogelijk de volledige chemotherapie voor de operatie gegeven.

Bij patiënten < 40 jaar kan de ovariële functie gespaard worden door LHRH (gosereline 3,6 mg sc 1 x per 4 weken) voor start chemotherapie, te starten en weer te staken enkele maanden na afloop van de chemotherapie.

Timing en volgorde

Chirurgie, radiotherapie en systeemtherapie timing en volgorde

Het is belangrijk dat de behandelingen op elkaar aansluiten. Na neo-adjuvante behandeling ook bij oligometastasen wordt de operatie lokaal en evt. van de oligometasen > 2 en < 5 weken na de laatste chemotherapie gepland.

Bestraling locoregionaal en evt. van de oligometastasen volgt postoperatief  > 2 en < 5 weken gerekend vanaf de laatste operatiedatum.

Kuren Neo-adjuvant curatief en oligometastasen

Carboplatin-Paclitaxel 4x +FEC 4x neo-adjuvant

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel 4 cycli	80 mg/m2	i.v.	1 + 8 + 15
carboplatin  4 cycli	AUC 5 *)	i.v.	1
na 4 cycli carboplatin-paclitaxel 4 cycli FEC
fluorouracil	500 mg/m2	i.v.	1
epirubicine	100 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	500 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	8 (4 x carboplatin-paclitaxel gevolgd door 4 x FEC), cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	neo-adjuvant triple negatief, standaard 1e keus schema (Ando schema)
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Behandelingen palliatief

Palliatieve behandelingen bij mammacarcinoom kunnen bestaan uit locoregionale en systemische therapie. In principe wordt bij het stellen van de diagnose gemetastaseerde ziekte, stadiëringsonderzoek gedaan en zo mogelijk opnieuw histologisch onderzoek ter beoordeling tumorkenmerken, die veranderd kunnen zijn t.o.v. de primaire tumor. Tumormarkers in het bloed worden alleen ingezet als er geen meetbare/evalueerbare ziekte is om het effect van de behandeling te evalueren. De systemische therapie ook wel medicamenteuze behandeling genoemd wordt gegeven onder hoofdbehandelaarschap van de internist-oncoloog en kan bestaan bij ERneg HERneg uit combinaties van chemotherapie, immunotherapie, ondersteunende behandelingen zoals calciumregulerende middelen (botversterkende medicatie) en glucocorticoïden.

Er is voor de verschillende lijnen van behandeling geen goede volgorde van chemotherapie evidence based vast te stellen en dit valt dan ook onder de expertise van de internist-oncoloog. Indien er sprake is van een patiënt met een BRCA1/2 genmutatie en een HERneg tumor dan kan  een PARPremmer overwogen worden. Dit betreft de middelen Olaparib en Talazoparib.

Standaardbehandelingen

Onder palliatief valt de behandeling voor gemetastaseerde ziekte en worden verschillende lijnen van behandeling gegeven. De 1^e lijns behandeling hangt af van de tumorkenmerken, predictieve biomarker diagnostiek ( PBD), aanwezigheid genetische afwijkingen zoals BRCA, uitgebreidheid van de metastasen, de klachten die de metastasen geven, aanwezigheid andere ziekten en gebruik andere medicatie, geslacht en de menopauzestatus van de patiënt. De kans op clinical benefit (respons en stabiele ziekte) is 50-70% met een mediane responsduur van 12-18 maanden (maar kan zeer variabel zijn!) bij ER-positieve tumoren en 1^e lijns endocriene behandeling. De kans op respons is 40-60% met een mediane responsduur van 8-12 maanden bij gebruik van 1^e lijns chemotherapie. Er ontstaan meer behandelmogelijkheden  binnen de ERnegHERneg groep en dit is deels afhankelijk van  specifieke kenmerken van de tumor, waarbij immunotherapie effectief kan zijn voor een subgroep.

Behandeling 1e lijn

De standaardbehandeling in de 1^e lijn hangt af van de  PDL1 bepaling op het tumorweefsel  en bestaat uit chemotherapie met of zonder immunotherapie.

Chemotherapie en immunotherapie 1e lijn PDL1 negatief

Bij PDL1 negatief ERnegHERneg gemetastaseerd mammacarcinoom is chemotherapie in de vorm van paclitaxel i.c.m. immunotherapie pembrolizumab de keuze van 1^e lijns behandeling.  I.p.v. paclitaxel kan ook gekozen worden voor nab-paclitaxel. Ook andere behandelschema’s kunnen in de 1^e lijn gebruikt worden.

 

Chemotherapie 1e lijn PDL1 positief

Bij PDL-1 positief  ERnegHERneg gemetastaseerd mammacarcinoom is chemotherapie de keuze van 1^e lijns behandeling. Meestal wordt paclitaxel wekelijkse chemotherapie als  1^e lijn gebruikt, maar ook andere chemotherapie schema’s zijn in 1^e lijn mogelijk

 

Chemotherapie/ doelgerichte therapie/ antibody-drug conjugaten/ parpremmers 2^e lijn en verder

Als de patiënt adjuvant niet eerder anthracyclines heeft gehad dan heeft FEC, een anthracyclinehoudend schema, de voorkeur. Als de patiënt wel eerder anthracyclines heeft gehad en nog geen taxoiden, dan heeft paclitaxel wekelijks de voorkeur. Carboplatin is met name effectief bij patiënten met een BRCA1/2 genmutatie en kan in deze situatie in de 1^e lijn ingezet worden.
Carboplatin heeft geen aangetoond voordeel bij triple negatieve tumoren zonder BRCA1/2 genmutatie en kan in een volgende lijns behandeling ingezet worden als eerdere chemotherapie voldoende effectief was.

Liposomaal doxorubicine kan eventueel ook worden gegeven als de patiënt wel eerder anthracyclines heeft gehad, maar met terughoudendheid i.v.m. risico cardiotoxiciteit.

Capecitabine is een orale meestal goed te verdragen behandeling en effectief na voorbehandeling met taxanen en anthracyclines.

Let op: lab bepaling DPD voorafgaand aan het geven van capecitabine ter bepaling dosis capecitabine of zelf afzien van de behandeling bij homozygote DPD deficiëntie.

Vinorelbine is een wekelijks intraveneus middel, wat ook bij icterus en bij relevante leverproefstoornissen ingezet kan worden en dit is relevant op een moment dat andere chemotherapie gecontraïndiceerd is. Het kan gegeven worden bij al bestaande neurotoxiciteit.

Etoposide kan oraal gegeven worden na de andere standaardmiddelen, als eerder op chemotherapie voldoende winst behaald werd.

Eribuline kan in 3e lijn ingezet worden na taxanen en antracyclines.

 

Van alle mammacarcinoom patiënten heeft ongeveer 5 procent een BRCA1/2-kiembaanmutatie.

Talazoparib, een PARPremmer kan gebruikt worden bij een kiemcelmutatie BRCA1/2 in een verdere lijn van behandeling. Er mogen maximaal 3 eerdere lijnen chemotherapie gegeven zijn (inclusief een antracycline en/of een taxaan) bij HERneg-ERpos of ERneg mammacarcinoom

Olaparib, een andere PARPremmer kan gebruikt worden voor patiënten met een gemetastaseerd HER2neg mammacarcinoom ERpos of ERneg met een gBRCAm die maximaal 2 eerdere lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting kregen.

 

Sacituzimab Govitecan kan ingezet worden in 3e lijns behandeling, waaronder in ieder geval 1 lijn paclitaxel chemotherapie.  Dit is een antibody–drug conjugate  bestaand uit een  antilichaam die de menselijke trophoblast cell-surface antigen 2 (Trop-2), welke in de  meeste borstkankers tot expressie komt  gekoppeld aan SN-38 (topoisomerase I inhibitor, een irinotecan metaboliet. Dit middel kan nu via een named patient program aangevraagd worden voor een individuele patiënt.

Studies 

Triple-B studie

Medicament	Dosis	Route	Dag
arm A: carboplatin + cyclofosfamide	AUC = 5 *) + 600 mg/m2 per 28 dagen	i.v.	1
arm B: paclitaxel	90 mg/m2 per 28 dagen	i.v.	1 + 8 + 15
arm A en B: wel niet atezolizumab	840 mg/kg	i.v.	1 + 15
Aantal cycli	vlgs. studie
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico >90%)
Indicatie(s)	Gemetastaseerd, ER neg en HER neg
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Toelichting

Triple B studie onderzoekt: in 2 x 2 studieopzet met vergelijking carboplatin-cyclofosfamide versus paclitaxel en beide groepen wel of niet atezuluzumab.

Studie open in MCL.

 

Link voor specialisten/verpleegkundigen:https://www.boogstudycenter.nl/studie/265/triple-b.html

Link voor patiënten: https://www.kanker.nl/trials/440-boog-2013-01-triple-b-borstkanker of  https://www.kanker.nl/trials/440-boog-2013-01-triple-b-borstkanker

 

Sacituzimab Govitecan

Medicament	Dosis	Route	Dag
Sacituzumab Govitecan	10mg/kg	i.v.	1+8
Aantal cycli	tot progressie 1 x per 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	Minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	Gemetastaseerd 3e lijn ( waaronder 1 lijn met  paclitaxel) cps score > 10

 Kuurtoelichting volgt

Kuren Palliatief

FEC70

Medicament	Dosis	Route	Dag
fluorouracil	500 mg/m2	i.v.	1
epirubicine	70 mg/m2	i.v.	1
cyclofosfamide	500 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	Max 6c 1 x per 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	hoog (risico > 90%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd

Toelichting

1^e keus indien niet eerder antracyclines gehad. Effect op overleving gelijkwaardig andere chemotherapieschema’s.

Paclitaxel

Medicament	Dosis	Route	Dag
paclitaxel	80 mg/m2	i.v.	1, 8 en 15
Aantal cycli	8, 1 x / 28 dagen
Emetogeniteitsklasse	laag (risico 10-30%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd

Toelichting

1^e lijn indien patiënten al eerder een anthracycline kregen. Het effect van de cold capp op haarbehoud is goed bij dit schema.

Talazoparib

Medicament	Dosis	Route	Dag
Talazoparib	1 mg, 1x daags	p.o.	dagelijks
Aantal cycli	Continu tot progressie of toxiciteit
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	Gemetastaseerd gBRCA1 of 2 mutatie, HERneg 3e lijn  en niet meer na de 3e lijn

Kuurtoelichting volgt

Olaparib gemetastaseerd gBRCA1/2 genmutatie

Medicament	Dosis	Route	Dag
Olaparib	2 dd 300 mg	p.o.	dagelijks
Aantal cycli	Continu tot progressie of toxiciteit
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	Gemetastaseerd gBRCA1 of 2 mutatie, HERneg in de 3e lijn

Kuurtoelichting volgt

Capecitabine palliatief

Medicament	Dosis	Route	Dag
capecitabine	1250 mg/m2 2 x dd	p.o.	1-15
Aantal cycli	Cyclus 21 dagen, 8 cycli tot progressie of toxiciteit
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd

Toelichting

DPD bepalen in bloed. Indien heterozygoot, 50-75% dosering afhankelijk type deficientie, indien homozygote dpd deficiëntie geen capecitabine geven. Bij leeftijd > 70 jaar of comorbiditeit overweeg start 1000 mg/m² 2 x dd.

Liposomaal doxorubicine

Medicament	Dosis	Route	Dag
liposomaal doxorubicine	50 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	12 x of tot progressie 1 x per 28 dagen
Emetogeniteitsklasse	matig (risico 30-90%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd

Vinorelbine

Medicament	Dosis	Route	Dag
vinorelbine	30 mg/m2	i.v.	1
Aantal cycli	Cyclus 7 dagen. Tot progressie of toxiciteit
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd

Toelichting

1^e keus bij ernstige leverproefstoornissen.

Etoposide

Medicament	Dosis	Route	Dag
etoposide	100 mg 1 x dag x 7-10-14 dagen, 1 x per 3 weken.	p.o.	1 x dd
Aantal cycli	Tot progressie
Emetogeniteitsklasse	minimaal (risico < 10%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd 3e lijn, en verder.

Carboplatin

Medicament	Dosis	Route	Dag
carboplatin	AUC 6 *)	i.v.	1
Aantal cycli	6 of tot progressie, cyclus 21 dagen
Emetogeniteitsklasse	matig (risico 30-90%)
Indicatie(s)	gemetastaseerd
*) AUC= Area Under Curve, en wordt gebruikt bij de berekening van carboplatine dosering de kreatinine klaring wordt berekend met de Cockroft Gault formule en de carboplatine dosering wordt vervolgens berekend volgens de Calvert formule. Wereldwijd worden verschillende AUC doseringen carboplatine gebruikt. Meest gangbaar is AUC 6, maar keuze AUC 5-7 o.b.v. toxiciteit en afronding mag per individuele patiënt gemaakt worden.

Toelichting

Bij BRCA1/2 genmutatie.  AUC berekening kreatinineklaring met de Cockroft Gault formule en de carboplatin dosering met de Calvertformule.